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【科学家最近发现增强子通常被转录成RNA】 转录RNA

来源:行业观察 时间:2019-07-20 17:16:54 点击:

科学家们还不了解增强子,遗传因素近35年前首次描述,与启动子不同,它可以从一定距离上调基因。该距离通常低于100千碱基,但差异很大。通常,增强子调节最接近它们的基因,但并非总是如此; 发育基因 Sonic hedgehog的增强子是远离人类基因组启动子的兆碱基。科学家们所知道的是,增强剂似乎在人类生物学中起着关键作用。最近发表了一篇增强表达的地图集在人类基因组中提出,增强子在细胞类型中表达不同,可以帮助解释一个基因组如何编码这么多不同种类的细胞。同一篇论文报道,与人类疾病相关的单核苷酸变化相对于外显子在增强子和启动子中过多。

在2010年的一篇Nature论文中,哈佛医学院神经生物学家Michael Greenberg实验室的研究人员报告说,增强子可以产生RNA。通过与培养的小鼠神经元一起工作,科学家发现由神经元去极化激活的增强子在整个基因组中被转录,并且增强子RNA(eRNA)的水平与来自增强子附近的基因的信使RNA(mRNA)的产生相关。研究人员之前曾观察过增强子RNA,但这是广泛增强子转录的第一个证据。在此后的几年中,其他几个研究小组报道了在各种生物系统中发现了eRNA。虽然eRNA有望帮助研究人员了解增强剂的工作原理,但它们也提出了许多自己的问题。

ERNA相当短,长度从500碱基对到5千碱基。大多数时候,虽然并非总是如此,增强子RNA都是从两条DNA链转录而来,产生所谓的双向转录本。正如格林伯格实验室最初发现的那样,eRNA的产生与增强子调节基因的mRNA产生相关。

加州大学圣地亚哥分校的M. Geoffrey Rosenfeld博士说:也许活性增强子的最佳标志是增强子RNA的诱导。 他的研究小组研究基因组表达的全基因组调控,并一直在探索eRNA功能。他警告说,当然,相关性不等于因果关系。接下来的问题是增强子RNA是否只是一个活跃增强子的标志,或者它本身是否具有功能。

那些功能可能是什么?尽管大多数人都认为eRNA功能的机制仍然是个谜,但科学家已经提出了一些假设。

一种想法是eRNA代表转录噪音。这是Albin Sandelin在哥本哈根大学生物信息学中心举办的一个观点,他领导了上述增强型地图集项目。大多数人认为的是增强剂,当它活化时,它会循环到启动子,然后RNA聚合酶II的浓度会高很多,Sandelin告诉The Scientist。他提到增强子通过与靶启动子物理相互作用来上调基因的观点; 作为增强子和它们调节的启动子通常在同一染色体上,这种相互作用在两个遗传元件之间产生DNA环。我认为大多数的eRNA是由于这个原因:你有一片开放的DNA,它是增强子,靠近高浓度RNA聚合酶II的启动子,然后你会获得增强子的转录。

这个想法得到以下事实的支持:由于它们如此短暂,eRNA往往会相当快地降解。有少数情况下[增强子RNA]被证明具有功能性; 我个人并不认为大部分都是这样做的,桑德林说。[但]在我看来,这种[假定的功能]是一些副产物,与一些含有大量聚合酶II的网站相邻。

另一个假设认为,转录行为胜过了成绩单本身的重要性。由加州大学圣地亚哥分校的Chris Glass领导的巨噬细胞实验支持这一观点。

我不认为增强剂的转录是噪音, 国家关节炎和肌肉骨骼和皮肤病研究所(NIAMS)的研究员Vittorio Sartorelli说,他在肌细胞生成的背景下研究了eRNA。无论是在各种情况下都绝对需要eRNA,还是增强剂的转录行为是主要决定因素,我认为它仍然可供辩论,他说。

一些研究已经提供证据表明eRNA确实发挥了关键作用。如2013年Nature论文所述,罗森菲尔德实验室发现,与乳腺癌细胞中的受体结合的雌激素通过与增强子结合并诱导eRNA的转录来增加特定基因的表达。使用RNA干扰(RNAi)和反义寡核苷酸(与RNA结合并导致其被RNase降解)消除eRNA降低了增强子上调基因表达的能力。该系统中eRNA的消耗也减少了增强子和启动子之间的循环。

使用两种不同的策略,有证据表明,被检测的eRNA的存在对于激活靶基因以及增强子和同源调节启动子之间的相互作用非常重要,罗森菲尔德说。

采用相反的方法,研究人员还测试了eRNA是否可以独立于增强子本身上调转录。罗森菲尔德和他的同事通过实验将eRNA连接到驱动质粒构建体中荧光素酶报告基因表达的启动子上。当将该构建体转染到培养的乳腺癌细胞中时,荧光素酶表达上调约2.5倍。

这些数据表明,受检查的eRNA在编码靶基因的激活中至少在这个系统中发挥作用,Rosenfeld说。但是,由于eRNA中可能与调控因子或eRNA的某些其他功能相互作用的特定序列,因此不能区分其他可能性。。。他重申了这一观点,他重申了这样一种观点,即在某些情况下,独立于所得到的eRNA的转录在功能上是重要的。

来自荷兰癌症研究所的Reuven Agami,NIAMS的Sartorelli和圣地亚哥的玻璃等科学家在其他系统中报告了类似的结果。为了进一步阐明eRNA的潜在功能,他们继续操纵eRNA序列并进行生化测试以确定这些转录本可能正在做什么。

格林伯格说:重要的是不要错误地认为所有的eRNA都是一样的。 可能在一些增强子中,RNA的序列实际上并不重要,它只是RNA的产生。。。这就是你所需要的一切。然而,通过进化,某些增强子的eRNA可能已经过了自己的生命。

格林伯格说,一些eRNA可能具有与其相关增强子激活的启动子无关的功能,而其他eRNA可能在基因表达中起直接作用。我认为我们需要对这些功能保持开放的态度; 可能有多种功能。

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