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增强型人体血脑屏障芯片可在体内进行药物和抗体转运_可通过血脑屏障的药物

来源:女性新闻 时间:2019-07-20 17:18:31 点击:

就像机场安全屏障要么清除授权旅行者或阻止未经授权的旅行者和他们的行李进入中央操作区域,血脑屏障(BBB)严格控制必需营养素和能量代谢物进入大脑并阻止不需要的物质循环在血液中。重要的是,它是高度有组织的薄血管和支持细胞结构,也是阻止拯救生命的药物到达大脑以有效治疗癌症,神经变性和其他中枢神经系统疾病的主要障碍。在许多脑部疾病中,BBB也会局部分解,导致神经毒性物质,血细胞和病原体泄漏到大脑中并造成无法挽回的破坏。

为了研究BBB和药物转运,研究人员主要依靠动物模型,如小鼠。然而,BBB在这些模型中的精确构成和运输功能可能与人类患者中的显着不同,这使得它们对于药物递送和治疗功效的预测是不可靠的。迄今为止,尝试使用原代脑组织衍生细胞重建人BBB的体外模型还不能足够模拟BBB的物理屏障,运输功能以及药物和抗体穿梭活动,以用作治疗开发工具。

现在,由Donald Ingber,医学博士,博士领导的团队。在哈佛大学的Wyss生物启发工程研究所通过利用其微流体器官芯片(器官芯片)技术结合发育启发的缺氧模拟方法将人多能干(iPS)细胞分化为脑微血管内皮细胞,克服了这些局限性细胞(BMVECs)。由此产生的缺氧增强的BBB芯片概括了人类BBB的细胞组织,紧密屏障功能和运输能力; 并且它允许以比现有体外系统更接近地模拟体内BBB转运的方式运输药物和治疗性抗体。他们的研究在Nature Communications报道。

Wyss Institute创始总监Ingber表示:我们在体外以足够高的前所未有的保真度对人体BBB中的药物和抗体穿梭进行建模的方法在现有能力方面取得了重大进展。 它解决了整个制药和生物技术领域药物开发计划的迫切需求,我们现在的目标是利用我们独特的人才和资源,在Wyss研究所帮助克服专门的'血脑障碍运输计划'。 Ingber还是HMS的Judah Folkman血管生物学教授和波士顿儿童医院的血管生物学项目,以及SEAS的生物工程教授。

BBB由BMVEC形成的薄毛细血管,称为周细胞的多功能细胞包裹在血管外部,以及星形星形胶质细胞,这些非神经元脑细胞也通过脚状过程接触血管。在周细胞和星形胶质细胞的存在下,内皮细胞可以产生典型的人BBB的紧密密封的血管壁屏障。

Ingber的团队首先使用一种方法将人类iPS细胞分化为培养皿中的脑内皮细胞,该方法之前由威斯康星大学麦迪逊分校的化学和生物工程教授Eric Shusta博士开发。生物吸入的附加力量。因为在胚胎中,BBB在低氧条件下(缺氧)形成,我们在仅仅5%而不是正常20%氧气浓度的大气中长时间分化iPS细胞,共同第一作者Tae-说。 Eun Park,Ph.D。因此,iPS细胞启动了一个与胚胎非常相似的发育计划,产生的BMVEC表现出比正常氧气条件下产生的BMVEC更高的功能。 Park是Ingber的博士后研究员

在增强的人类BBB芯片中,来自诱导人类多能干细胞的内皮细胞在发育启发过程中,在两个平行的微流体通道(下图)中形成微血管,而在上部通道中的周细胞和星形胶质细胞连接到穿过分裂多孔膜的微血管。图片来源:哈佛大​​学威斯学院

研究人员在先前的人类BBB模型的基础上,将缺氧诱导的人类BMVEC转移到微流体器官芯片装置的两个平行通道之一中,该装置被多孔膜分开并连续灌注培养基。另一个通道填充了原始人脑周细胞和星形胶质细胞的混合物。在额外一天的缺氧处理后,人BBB芯片可以在正常氧浓度下稳定维持至少14天,这远远超过过去尝试的过去体外人BBB模型。

在灌注BBB芯片的流体的剪切应力下,BMVEC继续形成血管,并在多孔膜的另一侧与周细胞对齐形成密集界面,以及星形胶质细胞向它们延伸过程通过膜上的小开口。与我们在没有缺氧或流体切应力的情况下产生的对照BBB相比,或者与成人大脑来源的内皮代替的相比,工程化BBB的独特形态与形成更紧密的屏障(包含更多数量的选择性转运和药物穿梭系统)相对应。 iPS细胞,Nur Mustafaoglu博士,该研究的共同第一作者和Ingber团队的博士后研究员。此外,我们可以模仿临床患者的治疗策略效果。

为了提供额外的证据,证明缺氧增强的人类BBB芯片可以用作研究向大脑输送药物的有效工具,该团队研究了一系列运输机制,这些机制可以阻止药物通过泵送回到大脑中的目标进入血流(流出),或相反,允许营养物和药物选择性地运输穿过BBB(转胞吞作用)。

当我们特异性地阻断P-gp(一种关键的内皮外排泵)的功能时,我们可以大大增加抗癌药物多柔比星从血管通道到脑通道的转运,这与人类患者观察到的非常相似。,帕克说。因此,我们的体外系统可用于确定减少外排的新方法,从而促进药物在未来进入大脑。

在另一个场所,药物开发商正在尝试利用受体介导的转胞吞作用作为穿越药物负载的纳米粒子,更大的化学和蛋白质药物以及整个BBB的治疗性抗体的载体。缺氧增强的人类BBB芯片概括了关键转胞吞途径的功能,例如LRP-1和转铁蛋白受体使用的那些,它们负责从循环血液中摄取重要的脂蛋白和铁,并将它们释放到大脑的另一侧。 BBB。通过利用不同的临床前策略利用这些受体,我们可以忠实地模仿先前在体内靶向转铁蛋白受体的治疗性抗体的穿梭,同时保持体外BBB的完整性,Mustafaoglu说。

基于这些发现,Wyss研究所启动了血脑障碍运输计划。最初,BBB运输计划旨在利用新型转录组学,蛋白质组学和iPS细胞方法发现富含BMVEC血管表面的新穿梭靶标。同时,我们正在开发针对已知穿梭靶标的全人类抗体穿梭机大脑定位能力,与Ingber合作的BBB运输计划的工作负责人James Gorman博士说。我们的目标是与竞争前关系中的多个生物制药合作伙伴合作,开发出具有卓越功效和工程灵活性的梭子,用于掺入抗体和蛋白质药物,因为这是患者和整个领域急需的。

作者认为,除药物开发研究外,缺氧增强型人BBB芯片还可用于模拟影响BBB 的脑疾病方面,如阿尔茨海默氏症和帕金森病,以及通过使用患者衍生的高级个性化医疗方法iPS细胞。

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