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结核分枝杆菌如何在巨噬细胞中逃脱死亡_结核分枝杆菌

来源:健身指南 时间:2019-07-20 17:18:32 点击:

引起破坏性结核病的细菌在被巨噬细胞吞噬后会有逃脱破坏和生长的能力,肺巨噬细胞被认为是破坏病原体的免疫细胞。现在,阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员描述了结核分枝杆菌和负责该能力的巨噬细胞之间的关键生化步骤。

Michael Niederweis博士及其同事说,这种知识揭示了以患者为目标的治疗结核病的策略,这种策略每年导致140万人死亡,每年感染1000万人。Niederweis是UAB的微生物学教授,该研究发表在Cell Reports杂志上。

三年前,尽管进行了132年的研究,但Niederweis小组描述了结核分枝杆菌中发现的第一种毒素。这与几乎所有其他致病细菌形成对比,其毒素导致疾病或死亡。

他们命名为毒素结核坏死毒素或TNT,并表明TNT是一种新型的先前未被识别的毒素的创始成员,这些毒素存在于600多种细菌和真菌物种中。其中包括鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis),这是在中世纪欧洲引起黑死病鼠疫的细菌。

Niederweis研究小组发现TNT酶促水解NAD +,这是所有活细胞中的重要辅酶,而巨噬细胞内NAD +的这种丧失会导致巨噬细胞坏死细胞死亡,从而释放结核分枝杆菌细菌以感染更多细胞。这种坏死的死亡将巨噬细胞从其正常途径劫持,以破坏吞噬细菌 - 巨噬细胞内细菌的溶酶体降解和巨噬细胞的程序性细胞死亡或凋亡。

本研究显示TNT如何帮助赢得结核分枝杆菌和人体免疫系统之间的战斗,以控制受感染巨噬细胞的命运 - 这是决定感染结果的关键性战斗。

巨噬细胞具有通向编程坏死的经典途径的基因,称为坏死性凋亡,可被免疫系统激活。Niederweis小组发现,通过TNT水解耗尽NAD +激活了该途径的两个关键介质,即RIPK3和MLKL,同时绕过该途径的两个上游组分。与此同时,被称为线粒体的细胞的发电站变得去极化,并且ATP的合成被削弱,ATP是为细胞提供大部分化学能的分子。

令人惊讶的是,当研究人员通过抑制NAD +补救途径中的酶来消除未感染巨噬细胞中的NAD +水平时,通过RIPK3和MLKL途径的坏死也被激活。这表明单独的NAD +消耗,即使不存在TNT和结核分枝杆菌,也足以诱导坏死性凋亡。

这一发现提出了一个问题:在结核分枝杆菌感染的巨噬细胞中补充NAD +可以减轻TNT引起的细胞毒性吗?研究人员发现,向受感染巨噬细胞的细胞培养物中加入NAD +前体烟酰胺可使巨噬细胞活力增加三倍。同样,通过增加线粒体数量,增加线粒体呼吸速率或阻止线粒体通透性形成,添加化合物以保护受感染巨噬细胞中的线粒体 - 在受感染的巨噬细胞中线粒体膜电位和细胞存活率增加三到四倍。此外,所有四种处理都限制了结核分枝杆菌细菌的细胞内生长。

NAD +耗竭引发程序性细胞死亡以杀死感染结核分枝杆菌的巨噬细胞的发现,Niederweis说,揭示了针对宿主靶向治疗结核病的策略。

这些可能包括使用FDA批准的减少坏死性凋亡的药物,为患者补充NAD +或使用促进线粒体功能的试剂,所有这些都与用于治疗结核病的抗菌药物联合使用。这些针对患者的策略也可以应用于消耗NAD +的其他细菌和真菌病原体。

也许更重要的是,Niederweis说,RIPK3作为细胞能量传感器的作用可能在其他疾病中发挥作用,其中NAD +缺乏是一种常见的病理因素,如2型糖尿病和各种神经和心脏疾病。

Niederweis说,这项研究是由于博士后博士David Pajuelo博士和实验室博士研究员Norberto Gonzalez-Juarbe博士在实验室进行的非常富有成效的团队合作的结果。 J. Orihuela,博士,UAB微生物学副教授。

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